JISART	宇津宮 隆史、田中 温、見尾 保幸
愛知医科大学医学部	鈴木 孝太
山梨大学医学部	山縣 然太朗
徳島大学医学部	桑原 章、苛原 稔
東京医科大学	久慈 直昭

JISART加盟の不妊治療施設24施設および聖母病院から、2008年から2009年にかけてお産をした御夫婦に研究協力のお願いを送らせていただき、多数の方からアンケート調査へのご協力をいただきました。
2014年に、1歳6ヶ月までの発育・発達の結果をまとめてお送りしました。その後5年が経過し、この間も貴重なデータをいただくことができました。心より御礼申し上げます。
今回、8歳までのデータの集計がおわりましたので、ご協力いただいた皆様に第二版として、送付させていただきます。

今回の研究結果（まとめ）

• 凍結胚移植で生まれた体外受精のお子さんは、自然妊娠でうまれたお子さんに比べて約70g出生体重が大きい
• 出生後8歳まで、自然妊娠群と比べて、体外受精で生まれたお子さんも身長、体重に大きな違いはない
• 8歳の段階で、体外受精で生まれたお子さんで問題のある行動を示す子が多い、あるいは特定の問題行動を起こしやすいとは言えない
• 8歳の段階で、体外受精を利用すると自閉症になりやすいとは言えない

研究の背景とねらい

体外受精によって生まれるお子さんの数はいまや日本の全出生の5%となり、お子さんを授かる方法としてごく普通の方法になっています。しかしこのようにして生まれてきたお子さんの健康や発育・発達については、これまで我が国で大規模な調査が行われたことはありませんでした。

そこで2010年度から厚生労働省後援の研究として、体外受精で生まれた我が国のお子さん達が健康に育っているのかどうか、特別かかりやすい病気はないか、という調査を開始しました。

方法

この調査では、体外受精で生まれたお子さんを、同じ頃にそれ以外の方法で生まれたお子さんと比べています。実際には、2008年に体外受精を行って生まれたお子さんのご両親と、同じ時期に体外受精でない方法（自然妊娠を含む）で妊娠し、出産したお子さんのご両親に、郵送で研究への協力をお願いしています。

調査の内容は、お子さんの身体的発育（身長、体重など）、発育発達（会話、歩行など）、それに生まれつき病気を持っている子が多くないか、特定の病気にかかりやすくないかどうかです。

なお、今回はお産で生まれたお子さんが一人で（単胎；双子や三つ子ではないこと）で、37週から42週までの間に生まれたお子さん（正期産）だけを選び出して比べています。後で述べるようにこの研究では、体外受精がお子さんの健康に影響するかどうかを知りたいので、できるだけ体外受精の他には差がないお子さんを比べる必要があります。双子以上か、そうでなく一人で生まれたかによって出生体重や早産の率には明らかな差があり、またその後の発達の遅れや先天奇形も双子以上の多胎の場合のほうが多いことがわかっています。

結果

8歳時点で、体外受精で生まれたお子さん924例（新鮮胚移植と凍結胚移植を含む）、体外受精ではないが不妊治療で生まれたお子さん138例、自然妊娠で生まれたお子さん245例の回答がありました。この中から、条件をそろえるために上記のように、単胎・正期産のお子さんだけを対象として比較しています。なお表によって母数に違いがあるのは、連絡が出来なくなってしまったり、記入漏れなどで使用できないデータがあるためです。

また、お子さんの生まれた月によって，アンケート記入時の月齢に各群間で小さな差がありますが、全てのお子さんの月齢が同じであった場合のデータとなるように、補正を行っています。

身長・体重（表1）

表1身長・体重・BMI（調整後）

単胎・正期産だけを比較すると生まれた時点では、凍結胚移植で生まれた体外受精のお子さんは、自然妊娠でうまれたお子さんに比べて約70g体重が大きいことがわかります（統計学的に調べても明らかな差、すなわち有意差^＊があります）。これに対して体外受精以外の不妊治療や、新鮮胚移植で生まれた体外受精による児では、体重は自然妊娠児と差がありません。これまでの他の研究でも、自然妊娠より体外受精で生まれたお子さん、体外受精で生まれたお子さんの中でも特に凍結胚移植で生まれたお子さんの出生体重が重いといわれています。また身長については、自然妊娠児に比べ、新鮮胚移植、凍結胚移植で生まれた体外受精児では、身長が高いことがわかります（有意差あり）。

このように体外受精で生まれたお子さんたちは、生まれた時背が高く、やや体重が重いですが、1年6ヶ月たつと身長も体重も自然妊娠で生まれたお子さんとその差がなくなることは前回の報告でお知らせしました。その後の発育を見てみると、6歳、8歳でも身長・体重は差がなく、これまで海外で報告されている結果と同じ結果になりました。また、太りすぎか、やせすぎかを表すBMIという指標も、新鮮胚移植、凍結胚移植で生まれたお子さんと自然妊娠で生まれたお子さんに差はありませんでした。

結論としてまとめると、8歳までの調査では身長・体重・BMIとも、体外受精で生まれたお子さんと、自然に生まれたお子さんには統計上、差がありません。

ただ、体外受精で生まれたお子さんはほんのわずかですが背が高くなる可能性が有り、現在詳しい解析を進めています。

＊統計による研究では「100％、こうだ」、と言い切れることはまずありません。たとえば「体重に差がある」といったとき、実際には差がないのに間違ったことを言ってしまうことがあるのですが、統計ではその危険性がどのくらい大きいのかを「p値」という値で表します。なおpは確率(probability)の略です。
たとえば表1で、「p値＜0.05を有意差有りとした」とあるのは、たとえば「体重に差がある」といったことが間違っている危険性が0.05より小さい、つまり5%未満の場合には本当に差がある、ということを表しています。添付の表では、有意差のあった項目を、赤で強調して表してあります。

8歳の精神運動発達

1） CBCL（Child Behavior Checklist；お子さんの問題行動一般の調査）

2） AQ（Autism-Quotient；自閉症傾向を数値化した指数）

解説

今、何が問題視されているのか

体外受精で生まれたお子さんの健康は、全体として先天異常の発生率などには自然妊娠と比べて大きな差はないことがすでに知られています。しかし、生まれたお子さんがその後5年、10年と育っていくにつれて、病気になりやすいかどうかということについてはまだわかっていないことが多くあります。

体外受精は、2000年頃までは妊娠率もやや低く、また受精卵の凍結保存技術も普及していなかったため、一度に3個、4個の受精卵を戻すのが普通でした。その結果、多胎妊娠が非常に多く、またそれに関連して早産が多かったために、この時期には「生まれた時に小さかった体外受精のお子さんは、その後病気になりやすいのではないか？」という仮定で研究が進められてきました。しかしこの現象は、「多胎」や「早産」という合併症が、かなりの程度影響している可能性が指摘され、折から凍結保存技術が普及してきたこともあって、多胎妊娠も、早産も起こさないお子さんでも、同じように体外受精のお子さんは小さく産まれるのだろうか、ということが精力的に研究されました。つまり、単胎・正期産のお子さんに限っても、同じ結果が出るか、ということです。

その結果、2013年頃から、凍結胚移植によって生まれたお子さんの出生時の体重は新鮮胚移植で生まれたお子さんや、自然妊娠で生まれたお子さんの体重より少しだけ重いことが多くの研究で報告されるようになり、この事実はどのような国・あるいは人種でも同様であると、考えられています。そうなると次に、この出生体重が重かった凍結胚移植のお子さんは、新鮮胚移植や自然妊娠のお子さんと比べて、病気になる危険性が高いのか、という疑問が出てきます。そのため、今度は単胎・正期産のお子さんの中でも、凍結胚移植と、新鮮胚移植を分けて研究しなければならない、という方向に世界の研究者の頭の中は変わってきています。

またこのように解析が進んでくると、体外受精を受ける方は不妊に悩んだ方が殆どですので、このご両親の「不妊」と言う体質が、お子さんの病気のなりやすさに関係しているのではないか、という意見もでてきました。たとえば、体外受精である病気が増えるとしても、それは「不妊」の方のお子さんによく見られる病気であれば、原因は体外受精という治療ではなく、「不妊」という体質のせいかもしれません。

このような理由で今、世界では単胎・正期産で生まれたお子さんでも、生まれた時やその後の発育過程で病気になりやすいかどうかを、凍結胚移植と、新鮮胚移植に分けて考えていく方向に、研究が進んでいます。またそのとき、不妊でない方と比較するのか、不妊の方と比較するのかで結果の解釈は変わってきます。そこで今回の解析でも単胎・正期産のお子さんだけをみて、凍結胚移植・新鮮胚移植に分けて解析を行い、比較の対照として不妊ではない自然妊娠の方と、不妊であるが自然（に近い方法；体外受精ではない方法）で妊娠した方を設定しました。

身長・体重

身長・体重については、これまでの報告の多くは、多胎妊娠が多かった時期や、新鮮胚移植時代のものです。この時代の報告では、6-8歳の身長・体重は自然妊娠と変わらない、と言うものが殆どでした。

しかし単胎だけを比較すると、新鮮胚移植が多い集団で6歳の時点でわずかだが背が高いと言う報告もみられており、その後に出た凍結胚と新鮮胚を分けた報告でも、新鮮胚移植では少し背が高くなるとされています。今回のこの調査では単胎・正期産のお子さんを、凍結胚移植と新鮮胚移植で生まれた子を分けて比較していますが、自然妊娠と差はありませんでした。

6歳の身長・体重が重要視される理由は、いくつかあります。たとえば、この時期のお子さんの肥満は、大人になってからの高血圧や肥満と関係するといわれています。また、多胎妊娠・新鮮胚移植が多かった時代の報告では、体外受精で生まれたお子さんは自然妊娠で生まれたお子さんより少しだけ血圧が高い、と言う報告もあります。

今回の報告の6歳、8歳児のBMIを見てみると、少なくともBMIは自然妊娠と差がなさそうだ、といえそうです。しかし皆さんのお子様とはおそらく関係がないと思いますが、今後、血圧や脂肪代謝も含めて、体外受精で生まれた子を長期にわたって調べていく必要がでてくるかもしれません。

自閉症

自閉症は、前述したように社会性発達の質的障害、コミュニケーションの質的障害、興味や活動の偏りの3つを特徴とした脳の機能障害ですが、最近急激に増えていると言われています。また、この病気はもともと先天的なものと考えられていましたが、様々な環境要因にも関係があるのではないかという考え方が強くなっています。さらにこの病気が小さいお子さんの頃から発症することから、生まれる前の環境が関係しているのではないかと考えられ、その一つの候補として不妊治療や体外受精が考えられるようになってきました。

体外受精と自閉症の関係については、現時点では関係がある、と言う意見もありますが、関係がない、あるいは関係があるように見えるが、体外受精に多い多胎や早産が関係している、という意見もあります。初期の関係がある、と言う報告は多胎や新鮮胚移植が多かった時代のものが大多数ですが、最近の報告では強い関係はないというものが多いようです。

今回AQと言う鋭敏な質問紙を使って調査してみましたが、全体として新鮮胚移植でも、凍結胚移植でも、自閉症の傾向であるAQスコアには自然妊娠と比べて、男女の差に見られるほどの差はありませんでした。またAQスコアが、臨床的に自閉症と診断される高い点数である率も、自然妊娠と差はありません。これらは、これまで海外で報告されている結果と矛盾するものではありません。

ただ過去に、多胎や早産の他に顕微授精や、移植の時に使用する薬剤が自閉症のなりやすさに関係する、と言う意見もありますので、なにか気をつけなくてはならない要因が本当にないのかどうかについて、現在解析中です。

問題行動

様々な原因で、お子さんが社会生活になじめない行動を示すことがあります。このような「問題行動」には自閉症の他、少し他のお子さんより発達が遅い、あるいは落ち着きがない、動きが他の子より多いなど、様々なものがあります。

今回はCBCLと言う指標を用いて研究してみましたが、これについては海外で同じ質問紙を用いた研究がすでに複数あり、やはり自然の妊娠とは差がない、と言う結果で、今回の結果と同様の結果です。

終わりに

体外受精で生まれたお子さんと、自然に生まれたお子さんに差があるのかないのか、をこの研究では調べています。これまでのところ、出生時の体重がすこし凍結胚移植で生まれたお子さんで重いですが、それによってその後の成長や、発達に差が出てくる、と言う証拠は見られていません。

ただこの研究の目的は、病気になるかどうか、だけではありません。たとえば、とても小さく産まれたお子さんは、その後の発育過程でどのような栄養方法（母乳か、人工乳か）がよいか、あるいはどのような治療を何時から始めたら良いか、で予後が変わってくる可能性があることが知られています。同じように、もし体外受精で生まれたお子さんが、自然に生まれたお子さんよりどんな点が優れていて、どんな点には少し気をつけるべきなのかわかれば、それはお子さんの特性に従った子育てをしていく目安になるかもしれません。そういう理由で、これからもどのような違いがあるのかは、詳しく解析していく予定でおります。

最後になりましたが、これらの貴重なデータを得ることが出来たのは、ひとえに参加してくださった皆様の善意によるものです。いままで、体外受精で生まれたお子さんがどの程度、自然妊娠で生まれたお子さんと違うのかについて、日本ではきちんとしたデータがありませんでしたが、少なくとも8歳までの健康は大きな違いがなさそうだと言うことが、初めてはっきりしました。

皆様のご協力に心より感謝するとともに、このデータを使って更に詳しく解析を進め、皆様の役に立つデータを今後も作っていく所存ですので、今後ともご協力のほど、どうぞ宜しくお願い申し上げます。

令和２年３月吉日
研究者一同
（文責・久慈直昭）

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info@prog-survey.jp

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